Novel The Sign Of Four atau Misteri Empat Tanda diterbitkan pada 1890 adalah novel kedua yang menampilkan petualangan Sherlock Holmes. Kisah dalam novel ini bersetting tahun 1880 dan memiliki plot yang kompleks. Miss Mary Morstan mendatangi Sherlock untuk meminta bantuannya memecahkan sebuah misteri. Sepuluh tahun sebelumnya, ayah Mary, Kapten Arthur Morstan, kembali ke London dengan mengambil cuti dari resimennya di India. Menurutnya, di sana dia dan seorang kawannya, Thaddeus Sholto, memperoleh harta karun yang sangat besar. Tetapi sesampainya Mary di hotel tempat ayahnya menginap, sang ayah sudah lenyap tanpa jejak.

Sherlock menyambut misteri ini sebagai satu tantangan besar yang menarik. Lebih menarik daripada kokain yang telah membuatnya ketagihan bila sedang tak ada kegiatan. Dan kali ini pun Dr. Watson menyertainya, terutama karena ia sangat tertarik pada Mary Morsan yang di matanya begitu memesona.